摘自：《化學工業(yè)與工程》第41卷、第 2 期

原題目：異噁唑類除草劑合成研究進展

作者：郭軒宇，張寶，馮亞青

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據(jù)統(tǒng)計，全世界有1800多種雜草，每年給農(nóng)業(yè)生產(chǎn)造成的損失不可估量。近年來有關(guān)異噁唑類除草劑的應用和合成報道較多。最早的產(chǎn)品是由日本組合化學研發(fā)的2款苗前土壤處理除草劑砜吡草唑(Pyroxasulfone)和苯磺噁唑草(Fenoxasulfone)，巴斯夫公司開發(fā)的高選擇性除草劑苯唑草酮(Topramezone)，韓國化學研究所研發(fā)的水稻田異噁唑啉除草劑(Methiozolin)，拜耳公司研發(fā)的麥類和玉米除草安全劑雙苯噁唑酸乙酯(Isoxadifen-ethyl)等。這類除草劑相較于傳統(tǒng)除草劑如草甘膦、乙草胺、磺酰脲類、三嗪類等，具有更好的生態(tài)安全性以及選擇性，但因存在合成路線長、收率低、成本高等問題，目前尚未實現(xiàn)大規(guī)模應用。

 

異噁唑類除草劑具有高選擇性、高活性、持效期長等優(yōu)點，同時具有更好的生態(tài)安全性，近年 來受到廣泛關(guān)注。但是該類原料藥的合成路線長，存在收率低，成本高等問題，限制了規(guī)模應用。本文綜述了異噁唑類除草劑的研究進展，重點對砜吡草唑、苯磺噁唑草、苯唑草酮、異噁唑啉、雙苯噁唑酸乙酯5類新興的異噁唑類除草劑的應用范圍和合成路線進行了分析，比較了優(yōu)缺點，為開發(fā)此類除草劑農(nóng)藥提供指導。

 

1、砜吡草唑

 

砜吡草唑，英文名稱為Pyroxasulfone，是由日本組合化學公司和庵原化學工業(yè)株式會社共同開發(fā)的一種新型苗前除草劑。通過抑制超長鏈脂肪酸延長合成酶(VLCFAs)，降低稗草細胞中超長鏈脂肪酸的含量，增加長鏈和中長鏈脂肪酸的含量，阻礙植物質(zhì)膜鞘脂和角質(zhì)層蠟層的形成而致效。

 

砜吡草唑的用藥量只有傳統(tǒng)除草劑乙草胺的1/10左右，同時提升了在土壤中的持效期。且該產(chǎn)品防治譜廣，可以安全地用于小麥、玉米、水稻和向日葵等作物；也可有效防除狗尾草屬、稗屬等禾本科雜草以及莧屬、曼陀羅屬等闊葉雜草。預計未來有望取代氯乙酰胺類除草劑，成為土壤處理劑的新標桿。

 

如圖1，砜吡草唑的合成通常由3-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲硫基-4，5-二氫5，5-二甲基異噁唑(M1)經(jīng)一步氧化得到。關(guān)鍵中間體M1分子由異噁唑環(huán)和吡唑環(huán)2部分組成，目前報道主要有4條合成路線。

 

1.1  經(jīng)巰基異噁唑中間體3的路線

 

3-氯-5，5-二甲基-4，5-二氫異噁唑(1)與硫氫化鈉或硫脲進行取代反應或者5，5-二甲基異噁唑烷3-酮(2)與P2S5反應得到巰基異噁唑(3)。3再與吡唑中間體4在堿性和多聚甲醛條件下脫水取代得到3-(5-羥基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基)甲硫基4，5-二氫-5，5-二甲基異噁唑(5)，與二氟一氯甲烷發(fā)生取代脫去HCl得到M1(圖2)。

 

文獻報道以2為原料合成3的路線，收率57%，需要使用五硫化二磷作為硫化試劑，會產(chǎn)生大量的含磷硫渣和含硫廢氣，三廢多，不適于大規(guī)模生產(chǎn)。以氯代二氫異噁唑(1)為原料的路線，反應時間短，條件溫和，合成3的收率94%。3與4的反應收率為93%，2步總收率達到87%，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

 

1.2 經(jīng)甲磺酰基異噁唑中間體7的路線

 

氯代二氫異噁唑(1)和甲硫醇鈉經(jīng)甲硫基取代得到甲硫基代異噁唑中間體6，后經(jīng)間氯過氧苯甲酸(mCPBA)氧化得到甲磺酰基異噁唑中間體7，與溴取代的吡唑中間體8反應得到M1，據(jù)報道3步總收率38%(圖3)。

 

該合成路線的甲磺酰基的氧化步驟收率僅有59%。而且mCPBA價格偏高，同時引入甲硫基所用的甲硫醇鈉在生產(chǎn)過程中容易產(chǎn)生廢水、廢鹽和廢氣污染，導致該路線生產(chǎn)成本較高。

 

1.3 經(jīng)異噁唑-3基硫脲鹽酸鹽9的路線

 

氯代二氫異噁唑(1)和硫脲在酸性條件下生成5，5-二甲基-4，5-二氫異噁唑-3基硫脲鹽酸鹽9，其與羥甲基取代的吡唑中間體10在堿性條件下脫掉一分子尿素后酸化得到M1，2步總收率82%(圖4)。該路線總收率較高，條件相對溫和，制備硫代甲脒鹽酸鹽所用硫脲等價格低廉，是相對可行的工業(yè)生產(chǎn)路線。

 

1.4 經(jīng)乙酰硫甲基吡唑中間體11的路線

 

溴甲基取代的吡唑中間體10在乙醇溶液中與硫代乙酸鉀反應發(fā)生乙酰硫基取代得到中間體11，收率65%。11與氯代二氫異噁唑(1)在堿性條件下脫去乙酰基得到M1，收率78%(圖5)。

 

該路線引入了乙酰硫甲基作為中間過渡基團，但所用的硫代乙酸鉀價格相對昂貴；2步反應的總收率50%，低于上述其他路線。

 

4條合成路線中，經(jīng)甲磺酰基異噁唑中間體7和經(jīng)乙酰硫甲基吡唑中間體10的路線受收率和成本的限制較大；經(jīng)巰基異噁唑中間體2和經(jīng)硫脲鹽酸鹽中間體9的路線收率較高，條件相對溫和，更有工業(yè)化潛力。由M1一步氧化可制備砜吡草唑，所用氧化劑主要有mCPBA和過氧化氫(圖6)。

 

2、苯磺噁唑草

 

苯磺噁唑草(Fenoxasulfone)是日本組合化學工業(yè)株式會社開發(fā)的對羥基苯基丙酮酸雙氧化酶(HPPD)抑制劑類除草劑，是一種水稻芽前/芽后廣譜除草劑，于2014上市。苯磺噁唑草的作用機制與包括砜吡草唑的VLCFAs抑制型除草劑相似，作用于超長鏈脂肪酸延長酶，對超長鏈脂肪酸生物的合成具有抑制作用。

 

其創(chuàng)制是在基于砜吡草唑的基礎(chǔ)上，保留了5，5-二甲基-4，5-二氫異惡唑和磺酰基的活性結(jié)構(gòu)，引入了一個苯基增強其土壤吸附能力，而后進一步在苯基上進行取代基篩選。與其他取代基相比，苯基上鄰位取代基衍生物表現(xiàn)出更強的除草活性。而含有2，5-二氯-4-乙氧基苯環(huán)的結(jié)構(gòu)，在具有優(yōu)良的除草活性的同時兼具優(yōu)良的作物安全性，且具有更長的持效期和更低的土壤流失率。

 

苯磺噁唑草的整體分子結(jié)構(gòu)可拆分為異噁唑環(huán)A和取代苯環(huán)B2部分。其中3-(2，5-二氯-1-乙氧基-4-基)甲硫基-4，5-二氫-5，5-二甲基異噁唑M2是合成苯磺噁唑草的關(guān)鍵中間體，其在一步氧化后得到目標產(chǎn)物苯磺噁唑草，如圖7所示。有關(guān)苯磺噁唑草的合成報道目前較少，主要是采用不同的原料合成異噁唑中間體A，異噁唑上的與硫連接的離去基團不同。

 

2.1 乙磺酰基轉(zhuǎn)換為硫醇作為異噁唑環(huán)上硫基離去基團

 

有報道苯磺噁唑草的合成如圖8所示。

 

以乙醛酸(13)為原料，與羥氨鹽酸鹽進行醛胺縮合得到羥基亞氨基乙酸(14)，經(jīng)氯化異丁醇環(huán)合得到3-氯-4，5二氫異噁唑(1)，再經(jīng)硫醇取代得到硫代異噁唑中間體15，過氧化氫氧化成乙磺酰異噁唑中間體16，其在堿性條件轉(zhuǎn)換為硫醇與帶有鹵取代基的中間體B進行親核取代反應得到M2，再經(jīng)過氧化氫氧化得到苯磺噁唑草，收率68%，反應條件溫和。

 

2.2 硫代肟基為異噁唑上的硫基離去基團

 

2022年Barda等使用N，N-二甲基硫代甲酰胺與3-溴-4，5二氫異噁唑(17)的反應在異噁唑環(huán)上引入硫代亞胺基離去基團，得到中間體18，其與B反應得到化合物M2，收率79%(圖9)。該路線單步反應收率較以前的路線更高，但使用的N，N-二甲基硫代甲酰胺較為昂貴，且三氟乙酸工業(yè)危險性較高。

 

3、苯唑草酮

 

苯唑草酮(Topramezone)又稱苯吡唑草酮，是巴斯夫公司開發(fā)的一種新型高選擇性苯甲酯吡唑酮類除草劑，具有高安全性、優(yōu)良選擇性、廣譜殺草活性、時效長和兼容性強等特點，對耐草甘膦、三嗪類的雜草有很好的防除效果。于2006年投入市場，中國推廣的產(chǎn)品為33.6%苯唑草酮，商品名為苞衛(wèi)。

 

苯唑草酮除草劑的作用機理為，抑制對羥苯基丙酮酸雙加氧酶(4-HPPD)的活性，在生物合成途徑中阻斷4-羥苯丙酮酸(HPP)轉(zhuǎn)化為尿黑酸(HGA)，最終阻滯雜草內(nèi)的細胞膜合成和光合反應過程。

 

苯唑草酮的分子結(jié)構(gòu)可拆分為1-甲基-5羥基吡唑和5-苯基異噁唑中間體M3。因采用異噁唑關(guān)鍵中間體M3中X取代基不同，可分別通過CO插羰法和羧基酰氯化成酯后重排法與1-甲基-5羥基吡唑合成苯唑草酮(圖10)。

 

3.1 苯唑草酮的2條合成路線

 

3.1.1 CO插羰合成法

 

巴斯夫報道，3-(4，5-二氫-3-異噁唑基)-2-甲基4-(甲基磺酰基)溴苯(M3a)與1-甲基-5-羥基吡唑在三苯基膦、二氯化鈀的催化下，與一氧化碳發(fā)生羰基化反應，得到苯唑草酮。其反應壓力達到2.0MPa，而溫度也需要130℃，收率86%(圖11)。

 

3.1.2 羧基酰氯化成酯后重排法

 

Deyn等報道以3-(4，5-二氫-3-異噁唑基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸(M3b)進行二氯亞砜酰氯化，再通過羧基與1-甲基-5-羥基吡唑縮合得到苯唑草酮(圖12)。該方法收率92%左右，同時避免高溫高壓及貴金屬催化下進行長時間非均相反應，成本低，但需要注意二氯亞砜使用中的安全隱患。

 

3.2 異惡唑中間體M3的合成

 

通過2種合成路線苯唑草酮的關(guān)鍵異惡唑中間體M3a和M3b的結(jié)構(gòu)相近，鹵素或羧基取代基團的引入路線較多，但部分路線可行性不高，在此敘述幾類具有可行性的合成路線和引入順序。

 

3.2.1 中間體M3a的合成

 

李林等報道的2-甲基-6-硝基苯甲腈(19)為起始原料，通過甲硫化生成20，苯環(huán)溴化生成21，格氏試劑羧基化得到22，氧化制備23，再由腈基肟化得到24，氨基取代氯化與乙烯在三乙胺條件下環(huán)合最終得到M3a，收率23%(圖13)。此路線的缺點是引入羧基制備中間體22需要格氏反應，需要較苛刻的反應條件，也存在一定的危險性。此外有以氯基取代為氰基再得到羧基的路線，但使用了劇毒的氰化物。

 

3.2.2 中間體M3b的合成

 

張大永等以2，3二甲基硝基苯(26)為原料，通過亞硝酸酯肟化得到27，NCS氯化，乙烯環(huán)合制備異噁唑環(huán)中間體28，硝基還原為氨基得到29，再在銅催化下進行甲硫基取代生成30，苯環(huán)鄰位溴化得到31、CO2羧基化制備32，甲硫基過氧化氫氧化最終得到M3b(圖14)。

 

該路線共7步，總收率37%。其中31到32使用正丁基鋰作用后加入干冰引入羧基，提高了插入羰基的反應收率。但此步反應需要在低溫條件下反應，且反應有一定危險性。

 

4、異噁唑啉

 

異噁唑啉除草劑(Methiozolin)是韓國化學技術(shù)研究所開發(fā)的除草劑，對移栽水稻有良好的選擇性，對水稻芽前至四葉期稗草的除草活性非常明顯，可選擇性控制草坪中一年生藍草，對哺乳動物的毒性也較低。

 

異噁唑啉除草劑的作用機理為，在酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(TAT)的催化下，在異戊烯醌途徑中阻斷酪氨酸轉(zhuǎn)化為4-HPP，由此阻斷了類胡蘿卜素的合成。

 

異噁唑啉除草劑作為新型的除草劑暫未上市，目前的應用較少。Suganuma等研究了一種除草組合物，選擇異噁唑啉除草劑作為胡蘿卜素生物合成抑制劑和脂生成抑制劑復配，具有更廣泛的除草范圍。異噁唑啉除草劑的合成路線如圖15所示。

 

異噁唑啉除草劑的合成以3-甲基噻吩-2-甲醛(33)為原料與鹽酸羥胺在發(fā)生醛胺縮合得到3-甲基-2-甲醛肟基噻吩(34)，與N-氯代丁二酰亞胺發(fā)生氯化取代反應生成N-羥基-3-甲基-2-甲酰氯基噻吩(35)，然后在堿性條件下與甲基烯丙醇發(fā)生環(huán)合反應得到36。最后與2，6-二氟氯芐(37)反應得到異噁唑啉除草劑。

 

4步反應中前3步反應收率分別為99%、96%和90%，3步反應均可在室溫條件下進行，反應時間控制在2h內(nèi)。最后一步反應為，在DMF中分別滴加36、37和氫化鈉，在65℃下反應1h，收率60%，路線總收率51%。

 

2013年Yeong等對上述異噁唑啉除草劑的最后一步合成進行了改進，在堿金屬鹽和相轉(zhuǎn)移催化劑的條件下，以甲苯和水為混合反應體系，提升最后一步收率至92%，得到的異噁唑啉除草劑純度達99.5%，總收率79%，但反應時間增加到20h。

 

5、雙苯噁唑酸乙酯

 

雙苯噁唑酸乙酯，英文名稱為Isoxadifen-ethyl，是拜耳公司2002年開發(fā)的是第1個可應用于多種作物和多種除草劑的除草安全劑。拜耳公司以吡唑解草酯為基礎(chǔ)，將結(jié)構(gòu)中的吡唑環(huán)以噁唑環(huán)替代優(yōu)化，由此發(fā)現(xiàn)了雙苯噁唑酸乙酯。

 

雙苯噁唑酸乙酯的除草安全協(xié)同作用機理尚未明確，目前Sun等研究了煙嘧磺隆和雙苯噁唑酸乙酯使用中的4個玉米解毒基因的變化過程，推測這類基因可能是增強作物中除草劑代謝的關(guān)鍵基因。

 

雙苯噁唑酸乙酯可在磺酰脲類除草劑煙嘧磺隆和甲酰胺磺隆中添加，在麥田和玉米田內(nèi)降低除草劑對農(nóng)作物的藥害，可以增強除草劑的性能，增強施用后土壤的代謝水平。其在與甲酰胺磺隆的結(jié)合實例中，顯著地緩解了玉米田的穗畸形現(xiàn)象，減少了作物損傷，提高了玉米產(chǎn)量。雙苯噁唑酸乙酯合成路線如圖16所示。

 

雙苯噁唑酸乙酯的合成由1，1-二苯乙烯(41)與腈氧化物(40)經(jīng)一步不飽和鍵［3+2］加成反應得到，腈氧化物的來源目前主要有2條路線，分別是用硝基乙酸乙酯(39)中的硝基在三乙胺條件下脫水生成腈氧化物。以及2-氯-2-(羥基亞氨基)乙酸乙酯(38)在堿性條件下進行1，3偶極環(huán)加成反應得到雙苯噁唑酸乙酯。

 

合成由1，1-二苯乙烯(41)與腈氧化物(40)經(jīng)一步不飽和鍵［3+2］加成反應得到，其中腈氧化物的來源目前主要有2條路線：(1)2-氯-2-(羥基亞氨基)乙酸乙酯(38)在堿性條件下進行1，3偶極環(huán)加成反應得到雙苯噁唑酸乙酯；(2)通過硝基乙酸乙酯(39)中的硝基在三乙胺條件下脫水生成腈氧化物；再經(jīng)雙鍵加成得到雙苯噁唑酸乙酯。

 

5.1 雙苯噁唑酸乙酯的2條合成路線

 

5.1.1經(jīng)2-氯-2-(羥基亞氨基)乙酸乙酯(38)的路線

 

由氯代肟基乙酸乙酯為中間體的合成路線，以甘氨酸為原料合成甘氨酸乙酯鹽酸鹽，再經(jīng)肟化、氯化合成氯代肟基乙酸乙酯(38)，在三乙胺、二乙基乙醇胺或異丙醇中與1，1-二苯基乙烯(41)環(huán)化得到，2步收率78%(圖17)。

 

該路線所用化工原料，試劑價廉易得，溶劑異丙醇價格便宜，需求溫度最高為70℃，反應時間為6h，后處理操作簡單，相對易于工業(yè)化生產(chǎn)。王浩等報道通過改進氯代肟基乙酸乙酯的合成方法，1，1-二苯基乙烯(41)與氯代肟基乙酸乙酯(38)在異丙醇中添加碳酸氫鈉緩慢升溫至60～70℃，冷卻酸化析出產(chǎn)品的方法，最后一步收率提高至96%，整體路線收率較高，原料成本較低。

 

5.1.2 經(jīng)硝基乙酸乙酯39的路線

 

2008年Cremones使用1,1-二苯基乙烯(41)與硝基乙酸乙酯(39)的加成反應。該反應使用三乙烯二胺(Dabco)為催化劑，在80℃下進行，反應時間為5d，收率為75%。該路線反應時間較長，限制了工業(yè)化生產(chǎn)(圖18)。

 

5.2 1,1-二苯乙烯(41)的合成

1,1-二苯乙烯(41)的合成是以溴苯為原料合成的格氏試劑苯基溴化鎂和苯乙酮反應生成1，1-二苯乙醇再經(jīng)脫水生成，反應產(chǎn)率可達95%(圖19)。

 

6、結(jié)語

 

基于異噁唑雜環(huán)結(jié)構(gòu)的除草劑具有的高藥效、高選擇性、低毒性的特點，與綠色農(nóng)藥的發(fā)展要求相適應，其適用面廣且在針對不同農(nóng)作物的適應性方面具有獨特的優(yōu)勢，一般使用量極低，因此近年來受到廣泛關(guān)注，在合成路線及工藝上取得了突破。然而，該類除草劑相對于傳統(tǒng)使用量較大的除草劑如草甘膦、莠去津、異丙甲草胺等仍然存在生產(chǎn)工藝復雜，成本較高的問題；而傳統(tǒng)除草劑雖然存在環(huán)境不友好等缺點，較低的成本使其仍占據(jù)很大市場。

 

基于異噁唑類除草劑在應用性能方面的明顯優(yōu)勢，未來需要在合成路線、合成方法以及生產(chǎn)工藝方面不斷優(yōu)化，降低生產(chǎn)成本。根據(jù)課題組前期在該類除草劑合成工藝開發(fā)的經(jīng)驗基礎(chǔ)上，我們認為可在如下幾個方面重點開展開發(fā)研究：

(1)優(yōu)化合成路線。可以看到文中的異噁唑類除草劑尤其是砜吡草唑、苯唑草酮等采用線性合成方法，合成路線較長、效率較低，未來可以考慮通過收斂性合成設(shè)計，提高合成效率以及產(chǎn)物收率。

(2)優(yōu)化綠色連續(xù)化工藝設(shè)計，重點優(yōu)化劑型加工、施藥技術(shù)、殘留檢測和風險評估等環(huán)節(jié)。充分考慮各步反應特點，通過溶劑篩選及反應條件優(yōu)化，一方面提高最終產(chǎn)物收率，提高生產(chǎn)效率；另一方面減少″三廢″排放，降低生產(chǎn)成本。

未來，通過理論突破、技術(shù)創(chuàng)新，實現(xiàn)生產(chǎn)成本降低，有望在異噁唑類除草劑產(chǎn)品的推廣應用方面做出貢獻。